Iako ljudi tragaju za novim lekovima već hiljadama godina, mi smo jedva istražili samo delić tog univerzuma mogućnosti. Istraživanje potencijalnih terapija je veoma teško, zahteva poznavanje mete koju lek treba da cilja, i razumevanje genetskih mreža i biohemijskih reakcija koje taj lek treba da promeni. Nedavno su hemičari na Univerzitetu u Bernu u Švajcarskoj pokušali da procene koliko još potencijalno "obećavajućih" molekula tek treba da bude testirano. Juna 2012. objavili su svoju najbolju pretpostavku: preko 1,000,000,000,000,000,000. Što će reći da slepo testiranje tih molekula jedan po jedan nije praktično i vremenski je prezahtevno. Što je najgore većina njih će se ispostaviti da je beskorisna u svakom slučaju. Stoga, mnogi naučnici i dalje tragaju za boljim strategijama koje će brže otkriti i izdvojiti one kandidate što zaista obećavaju i u kojima se možda krije lek.
Tim biologa sa Univerziteta u Teksasu već neko vreme pokušava da pronadje novi način pretrage za kandidatima, koristeći postojeće rezultate istraživanja naše evolucione istorije. Oni su pronašli iznenadjujuće veze izmedju biologije ljudi i naših najudaljenijih rodjaka - veze koje ukazuju na put ka novim lekovima. U časopisu PLoS Biology, istraživači su opisali prve rezultate takvog pristupa - lek koji pokazuje obećavajuću sposobnost da smanjuje tumore.
Kakve to sad veze ima sa evolucionom prošlošću ?
Prvo jedna mala priča o gljivama. Poslednji zajednički predak gljivica i čoveka je živeo pre 1,2 milijarde godina, i u tom vremenskom periodu se izmedju nas (očigledno) nakupilo mnogo razlika. Kvasac, ako niste znali, je eukariotski organizam kao i mi, ali pripada carstvu gljiva. Ljudi i kvasac dele zajedničkog pretka koji je takodje živeo pre oko 1,2 milijardi godina. Taj naš nekadašnji predak je bio jednoćelijsko stvorenje što je još tada evolucijom razvilo klastere gena koji su zajedno radili odredjene poslove, kao što je recimo deoba ćelije ili otpornost na promene iz okruženja.Linija koja od tog pretka vodi do čoveka, kao i linija koja od istog bića vodi do današnjeg kvasca, nasledjivila je iste klastere gena. Medjutim, tokom 1,2 milijarde godina, ti klasteri gena su raposredjivani na različite poslove. Ipak, mnogi od gena iz originalnog klastera su ostali i dalje da rade zajedno na novim zadacima.
Kako sada otkriti takve "paralelne" klastere gena? Dr Edvard Marcotte, molekularni biolog sa Univerziteta u Teksasu, smatra da se takvi ljudski klasteri gena mogu otkriti posmatrajući njihove paralele na drugim vrstama. Kod kvasca, na primer, on i njegove kolege identifikovali su 68 gena koji rade zajedno na izgradnji ćelijskog zida. Nakon toga, proučavajući naučnu literaturu o ljudskim verzijama tih gena, došli su do toga da 5 od njih sada ima nove zadatke - uključeni su u izgradnju naših krvnih sudova.
 |
| Šema evolucionog modela za pronalaženje lekova (korišćena na primeru inhibitora angiogeneze): 1) Počinjemo od miša na kojem već imamo poznate i locirane gene 2) Pronalaženje zajedničkih gena sa kvascem 3) Kreiranje predvidjanja i provera da li su ti geni prisutni i kod žabe 4) Ciljanje leka na kvascu 5) Provera leka na žabi 6) Provera leka na mišu 7) Konačno provera na čoveku |
Jedan od razloga zašto je lov na lekove dodatno komplikovan je i taj što naučnici još uvek ne znaju potpuno sve o svim funkcijama gena kod ljudi. Mnogo je lakše izučavati gene na drugim vrstama nego na ljudima. Na gornjoj slici vidimo kako evolucioni model može ceo taj proces dodatno pojednostaviti i ubrzati, pronalaženjem tzv. ortoloških gena (gena na različitim vrstama koji su evoluirali od istog pretka ) a zatim ciljanjem leka i njegovom proverom na različitim genotipima.
Pošto mi danas već imamo kompletne sekvence genoma nekoliko gljivičnih vrsta, kao i kompletan genom čoveka. Imamo i genome vrsta koje su se odvojile na drugim mestima u grananju izmedju gljivica i ljudi (genomi odredjenih vrsta žaba i miševa, na primer). Preostaje nam samo da pripremimo dovoljno dobre algoritme i korak po korak tražimo gene koji su imali zajedničkog pretka, ali koji su u toku evolucije potpuno promenili svoju svrhu.
Tiabendazol i angiogeneza raka
Vratimo se nakratko opet gljivama. Gljivice su veoma široka grupa organizama, koja uključuje i neke vrste koje mogu izazvati infekcije kod ljudi (od neprijatnih vaginalnih infekcija sve do smrtonosnih infekcija srčanog mišića). Da bi se gljivična infekcija izlečila potrebno je proizvesti lek koji cilja neku važnu funkciju gljivičnih ćelija, ali koji pritom neće negativno uticati na ljudske ćelije. Već pre mnogo decenija naučnici su našli jako lepu metu za takve terapije: gljivice poseduju ćelijski zid, koji je neophodan za njihov život i opstanak. Ljudske ćelije (i životinjske ćelije generalno) uopšte nemaju pravi ćelijski zid.Na osnovu ovog uvida, pre više od 40 godina je proizveden lek tiabendazol (tiabendazole - TBZ), koji blokira funkciju gena neophodnih za normalno formiranje gljivičnog ćelijskog zida. U prisustvu ovog molekula gljivične ćelije umiru, dok ljudskim ćelijama naizgled ništa ne fali (osim povremenih problema sa jetrom).
Upotrebom prethodno opisanog evolucionog modela i pretrage algoritmima, otkriveno je da određeni geni koji su postojali kod zajedničkog pretka ljudi i gljivica kod gljivica su postali adaptirani za razvoj ćelijskog zida. Kod kičmenjaka (što uključuje i ljude), ista grupa gena je adaptirana u signalni sistem potreban za proizvodnju novih krvnih sudova.
Krvni sudovi igraju važnu ulogu u napredovanju bolesti raka. Tumor teži da uzrokuje angiogenezu (tj. formaciju novih i jačih krvnih sudova) kako bi opskrbio potrebe metabolizma svojih zloćudnih ćelija. Otud lekovi koji usporavaju rast novih krvnih sudova usporavaju i razvoj i širenje raka. Ovi lekovi, poznati kao inhibitori angiogeneze, predstavljaju važan terapijski pristup.
Na osnovu uvida iz prethodne studije, Hje Ča i kolege su nedavno pokazali da tiabendazol deluje na obe grupe naslednika ovog praiskonskog gena. Da bi proverili da li tiabendazol deluje na krvne sudove kao što je predvidjeno, naučnici su koristili punoglavce žabe. Bez tiabendazola punoglavci bi krenuli normalno da razvijaju krvne sudove 3 dana nakon izleganja. Ali sa upotrebom istog, njihovi krvni sudovi bi ostali dezintegrisani u pojedinačne ćelije. Ćelije bi prosto odbijale da prave "savez" sa okolnim ćelijama.
 |
| Krvni sudovi punoglavaca sa tiabendazolom (TBZ) znatno se sporije razvijaju. Ćelije krvnih sudova ostaju razdvojene. |
Pošto je tiabendazol već detaljno ispitan i poznat i u upotrebi već 40 godina, može odmah da se počne sa njegovim korišćenjem u ovu novu svrhu. Čak i ukoliko ne bude odobren i korišten u terapijama, strategija sistematskog istraživanja evolucije svakako će ubrzati otkrića ostalih lekova. Jer, kao što smo videli na ovom primeru, evoluciona analiza nalazi novu upotrebu za lek koja nikome nikada verovatno ne bi na pamet pala.
Ča et al. studija je besplatno dostupna:
http://www.plosbiology.org/
MekGeri et al. studija je takodje besplatno dostupna:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Tekst Karla Zimera koji je inspirisao ovaj post:
http://www.nytimes.com/2012/
0 komentara:
Post a Comment