Šta je to centralna dogma molekularne biologije i kakav joj je status danas?

Nakon što su 1953. godine molekularni biolozi Francis Crick i James Watson otkrilli molekularnu strukturu DNK i značaj gena u transferu informacija unutar žive materije počela su se nizati brojna pitanja. Jedno od najvažnijih medju njima je bilo: Kako se uopšte informacija koju nose geni smešteni u jezgru ćelije prenosi do citoplazme gde se na osnovu nje sintetiše protein?

Da bi odgovorili na ovo pitanje, Crick i njegove kolege su predložili hipotezu prenosioca informacije (engl. messenger hypothesis). Prema ovoj hipotezi, formira se poseban RNK molekul koji služi kao komplementarna kopija specifičnog dela DNK lanca koji predstavlja gen. Ovaj molekul kojeg su nazvali kao mRNK (engl. messenger RNA) putuje od jezgra do citoplazme gde služi kao obrazac na osnovu kojeg će se napraviti protein.

Ova ideja je od tada testirana na genima veliki broj puta i rezultat bi uvek bio pozitivan. Crick je bio u pravu. Svaka DNK sekvenca koja bi sadržala podatke za izgradnju proteina prvo je bivala konvertovana u mRNK. Molekuli mRNK dalje bivaju procesirani od strane tRNK (engl. transfer RNA) koja ih prevodi u odgovarajuće sekvence amino kiselina od kojih se grade proteini. Danas znamo da cela mašinerija od transkripcije DNK do poslednje faze u kojoj se sintetiše protein izgleda ovako:


Prenos i kontrola  infromacija tokom ekspresije gena


U jednoj uticajnoj prezentaciji iz 1957, Crick je predstavio centralnu dogmu molekularne biologije, koja je opisala ovaj protok informacija izmedju DNK > RNK > proteina. Medjutim godinama nakon toga počela su se pojavljivati naučna otkrića koja su ukazivala na to da je model dosta komplikovaniji i da proces i nije baš tako jednosmeran i jednostavan kako se isprva mislilo već u nekim specijalnim slučajevima pravi izuzetke.

Primera radi, otkrića virusa koji svoj genetski materijal ne nose u formi DNK već samo kao kratak RNK (tzv. RNK virusi) kršili su pravila koja je Crick opisao. Ovi virusi (u koje danas znamo da spada i čuveni HIV virus) nakon ulaska u ćeliju domaćina koriste enzim reverse transcriptase uz pomoć kojeg sopstveni genom (RNK) enkoduju u DNK kojeg kasnije intergrišu u genom ćelije domaćina. Ovo je značilo to da je praktično od RNK bilo moguće dobiti nazad DNK.

Sve ovo ukazivalo je na to da se centralna dogma mora menjati. Stoga je Crick 1970. godine objavio novu verziju u časopisu Nature u kojem je centralna dogma dopunjena kako bi se uskladila prema novim otkrićima. Da bi stvar učinio jasnijom Crick je predložio ukupno 9 mogućih tokova informacije. Tih 9 tokova predstavljaju sve moguće teorijske opcije transfera informacije unutar trougla DNK - RNK - protein.


Svi mogući tokovi informacije

A zatim je opisao samo one tokove koji su trenutno poznati i njih podelio na dve grupe slučajeva: uobičajene i specijalne. Ovi slučajevi se nisu bitnije menjali ni do dan dans. Pa tako imamo 3 uobičajena (DNK može da se samoreplicira, DNK se konvertuje u RNK, od RNK može biti kreiran protein) i 3 specijalna slučaja.(RNK može da se samoreplicira, RNK može da kreira DNK, DNK može direktno da kreira protein bez prolaska kroz RNK).

Punom linijom su prikazani uobičajeni a isprekidanom
specijalni slučajevi tokova informacija


Uobičajeni
slučajevi		 Specijalni
slučajevi		 I dalje
nepoznato
DNK → DNK RNK → DNK protein → DNK
DNK → RNK RNK → RNK protein → RNK
RNK → protein DNK → protein protein → protein


Kao što je i Crick tada naglasio, iz ovoga se može izvući sledeće:

"jednom kada informacija iz nukleinske kiseline predje u protein više se ne može vratiti nazad u nukleinsku kiselinu"

Ovo zaista važi i danas. Čak i nakon svih otkrića o nekodirajućoj DNK, epigenetici, reverse transcriptase, intronima, otpadnoj DNK, RNK virusima, transpozonima, prionima i genetskim rearanžiranjima situacija sa proteinima se nije promenila. Jednom kada informacija predje u protein reverzija više nije moguća.

Čak i ekstremno retki izuzeci sa prionima na koje je Eugene Koonin fokusirao svoj rad pod nazivom "Da li centralna dogma još važi?" i dalje ne menjaju bitno stvari jer suština onoga što je Crick opisao leži u tome da se genetske informacije unutar DNK (sekvencijalne informacije) zaista prenose u smeru ka protenima. U tom smislu, za pobijanje centralne dogme bilo bi potrebno demonstrirati bar jedan obrnuti proces translacije a tako nešto još nije uradjeno do danas.

Dobro, ali zašto baš naziv "dogma"?

Crick je očigledno napravio grešku kada je izabrao termin dogma. Ovo je čak i sam kasnije priznao u svojoj biografiji. Zaista, zašto bismo uopšte koristili termin dogma kada se stvar sa prenosom informacije od DNK do proteina može relativno jednostavno dokazati?  Sem toga, reč dogma označava verovanje ili učenje koje ne dopušta da se u njega sumnja niti ostavlja mogućnost da bude opovrgnuto ili diskutovano. Dogma se zbog toga često vezuje uz religiju, ali u molekularnoj biologiji ona nema baš puno smisla pogotovo što su procesi transkripcije i translacije nukleinskih kiselina poprilično proverljivi i ne zahtevaju nikakvo dogmatsko verovanje ili nešto tome slično. Nauka ne može imati nikakve dogme jer tada prosto ne bi bila nauka.

Bilo kako bilo, termin "centralna dogma" se ustalio i ostao decenijama kasnije meta napada i predmet brojnih izvrtanja od strane protivnika teorije evolucije i molekularne biololgije. Jedan deo tog problema verovatno leži u samom nazivu koji naslućuje da se radi o nečem što je "kičma" molekularne biologije, što protivnike iste još više podstiče da je pokušavaju oboriti u nadi da će time diskreditovati i celu naučnu oblast.

Pojednostavljena verzija

Još jedan dodatni razlog zbog kojeg se nekad može čuti da centralna dogma "više ne važi" je taj što po školama i fakultetima i dalje kruži njena druga verzija. Na žalost, ta druga (veoma pojednostavljena) verzija centralne dogme je daleko popularnija a nju je predstavio James Watson (The Molecular Biology of the Gene, 1965). Iako zastarela i pogrešna, ostala je popularna zbog toga što je lako razumljiva i predstavlja prenos informacije u svega dva koraka:  DNK → RNK → protein.

Čak i mnogi nastavnici i profesori danas na predavanjima ovako predstavljaju centralnu dogmu, što je svakako pogrešno i trebalo bi biti zamenjeno gornjom ispravnom verzijom koja je prethodno opisana.

Reference:

  • Crick, F.H.C. (1958) On protein synthesis. Symp. Soc. Exp. Biol. XII:138-163 [pdf] 
  • Crick, F. (1970) Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563. [pdf] 
  • Darden, L. and Tabery, J. (2005) Molecular Biology
  • Lewin, B. (2004) GENES VIII Pearson/Prentice Hall 
  • Mattick, J.S. (2003) Challenging the dogma: the hidden layer of non-protein-coding RNAs in complex organisms. BioEssays 25:930-939 
  • Mattick, J.S. (2004) The hidden genetic program of complex organisms. Sci. Am. 291:60-67. 
  • Thieffry, D. (1998) Forty years under the central dogma. Trends Biochem. 23:312-316. 
  • Watson, J.D. (1965) The Molecular Biology of the Gene. W.A. Benjamin. Inc. New York


Oblasti: , , , ,

Pseudonauka i genetika: Miloš Bogdanović i knjiga "Prokletstvo nacije"

Miloš Bogdanović, je autor knjiga "Prokletstvo nacije" i "Blizanac", koje su besplatno dostupne na portalu "Pokret Prosvetiteljstva", a u kojima je predstavljen kao stručnjak koji nam otkriva nova genetska otkrića, mape genetskog porekla Balkanskih i ostalih naroda kao i obilje "naučnih" tvrdnji o mentalnim atributima ljudi koji imaju poreklo tih naroda. Neke od njegovih tvrdnji su da na Balkanu preovlađuje visok nivo autoritarnosti, da "atlantsko-mediteranskom tipu" (starosedeoci Irske i Škotske) pripada i nikšićki i hercegovački tip koji su "visoki, mršavi, ljudi skloni agresiji i željni moći". Autor se takođe poziva i na istraživanja koje navodno pokazuju da Srbi neguju bolesnu vezanost za politiku, da su na neki način ukleti svojim poreklom, da je njihov "problem ne preuzimanja lične odgovornosti" genetske prirode itd.

Pošto mali broj zastupnika Bogdanovićevih teorija uporno pokušava sa njihovom promocijom na raznim forumima i društvenim medijima, došao je trenutak u kome vredi objasniti do koje mere su autorove tvrdnje neosnovane i još manje empirijski dokazane. Pored objašnjenja o čemu se zapravo radi i na kojim osnovama (ili nepostojanju istih) autor gradi svoje argumente, ovo je lepa prilika da se pogleda jedan zaista spektakularan primer pseudonauke.





Koncept "ljudskih rasa" je ideja da se ljudi mogu podeliti u različite grupe populacija na bazi nasleđenih fizičkih karakteristika, anatomskih, kulturnih, etničkiih, genetskih i geografskih razilika. Genetičke studije s kraja 20. veka negiraju postojanje ljudskih genetički različitih rasa, a mnogi naučnici različitih disciplina čak i danas tvrde da su rasne podele ne biloške već kulturne prirode. Tako i jeste izgledalo u samom početku, kada je izašla prva verzija ljudskog genoma, i kada smo imali samo haploidnu sekvencu iz nekolicine ljudi. Međutim, tokom poslednjih 30 godina, mogućnosti izučavanja i sekvenciranja DNK sekvenci je dramatično povećala naše znanje o vezama i istoriji širenja ljudskih populacija na planeti. Pored toga što možemo da pratimo nasleđe po majčinskoj liniji (mitohondrijalna DNK) i očinskoj liniji (Y hromozom), imamo i genom wide studije koje su masivni projekti gde se paralelno proučava na hiljade DNK sekvenci i upoređuju genomi preko 1000 ljudi. Ove studije pokazale su da je varijacija u rasama ipak nešto veća i da se uklapa sa paleontološki otkrivenom istorijom ljudske rase. Baze podataka su javno dostupne, neke od njih ćemo spominjati povremeno.

Važna činjenica je da sve ove studije direktno opovrgavaju tvrdnje koje Bogdanović iznosi u svojim knjigama. Čak i površna upućenost u temu je dovoljna da se uoči dijametralna suprotnost između modernih genetskih nalaza i tvrdnji autora.

Primera radi :

"Takođe, i kod pripadnika žute rase imamo razne podrasne varijacije, pa i kod njih (Eskimi, Turci) srećemo ljude koji imaju dar za lov i izraženu sposobnost za orjentaciju u prostoru kao što je imaju i mnogi afrički crnci".

Ova tvrdnja je dvostruko pogrešna. Kao prvo, u savremenoj genetici ne postoje nikakvi dokazi da određene nacije imaju genetski izražen "dar za lov", niti da imaju bilo kakvu merljivu prednost u orjentaciji u prostoru u poređenju sa drugim nacijama i narodima na svetu. Drugo, Eskimi i Turci su genetski sasvim posebne populacije. Zapravo, Eskimi su genetski povezani sa nacijama severoistočne Azije. Njihovi najbliži rođaci žive u Sibiru (u drastično drugačijim životnim i kulturnim uslovima, sa drastično drugačijom ishranom). Da autor ovde greši najbolje potvrđuju brojne naučne studije koje se bave genetskim poreklom i lingvističkim stablom Američkih naroda. Jedna od svežijih i najopsežnijih je studija "Reconstructing Native American Population History"  (kompletan pdf). Ova studija ujedno predstavlja i sumaciju referenci gomile sličnih studija rađene na ovu temu.

Isto tako ne postoje narodi koji su prirodno dobri stočari, niti posebno vrsni ratari kako autor često naglašava. Prosto rečeno, ni jedna naučna studija nije našla takve posebne sposobnosti, niti postoji realan način da se tako nešto naučno ustanovi. Isto važi i za druge navedene mentalne atribute.

Sledeći primer :

"Takođe, srećemo i tip vođe (atlantski mediteranac), koga odlikuje izražena sposobnost upravljanja, strategije i uticaja. Interesantno je da su Sinidi u Kini istog genetskog porekla sa znatnim delom
naših Nikšićana (koji su atlantski mediteranci)".

Neupućenom čitaocu Bogdanovićevih knjiga reč "Sinidi" može zvučati interesantno. Međutim, činjenica je da ova reč nema nikakvo značenje, isto kao i reč "atlantski mediteranci". To su potpuno besmisleni nazivi zasnovani pre svega na pogrešnom razumevanju HLA tipologije (koja predstavlja suštinu autorovih knjiga a koju ćemo ubrzo objasniti, kao i razlog zašto ona ništa ne objašnjava u ovom kontekstu).

Obzervacije o visini, izduženosti glave i maljavosti koje autor navodi, zapravo nisu o nekakvim "Sinidima," već o Kinezima uopšte. Isto važi i za Vjetnamce, Tajlanđane, i mnoge druge nacije. Ove osobine nisu genetske. Čim se popravi ishrana (pre svega čim u detinjstvu budu dostupni dodatni proteini), poveća se i visina, i izduženost glave, i nivo responsivnosti prema testosteronu. Sve to zaista nema nikakve veze sa antigenom A30, a posebno nema ikakve veze sa Bušmenima i Hotentotima kao što autor tvrdi.

Ljudi u Kini jesu istog porekla kao i Nikšićani, u smislu da potiču od iste grupe ljudi koja je napustila Afriku pre nekih 70-tak hiljada godina (u tom smislu svi smo istog porekla), ali svako drugo direktnije povezivanje ove dve grupe je naučno neosnovano i neozbiljno.

Dalje, autor kaže :

"Crnci koji žive u predelima pustinjskog suvog vazduha (Bušmani i Hotentoti) zahtevaju smanjen nivo znojnih žlezda (da bi izbegli dehidrataciju), pa ih adaptiranim za takvu klimu čini tek njihova izmešanost sa elementima žute rase".

Bogdanovićeve tvrdnje o nekakvoj "izmešanosti" Bušmana i žute rase su apsolutno u suprotnosti sa onim kako stvari stoje u realnosti. Istina je da savremene genome-wide studije rađene na preko hiljadu pojedinaca iz 51 različite ljudske populacije - kao što je recimo studija "Worldwide Human Relationships Inferred from Genome-Wide Patterns of Variation" (ceo pdf sa mapom stabla) - pokazuju da Bušmeni i Hotentoti nemaju gotovo nikakvih tragova mešanja sa "žutom rasom" u svom genomu. U donjoj mapi, prikazani kao San (enticitet poznatiji kao Bušmeni) se nalazi u samom korenu stabla. Bušmeni, Bantu i Yoruba nacije su korenska grupa celog čovečanstva, i genomi svih drugih grupa su izvedeni iz osnovnog genoma koga su ove nacije direktno nasledile.


Dendrogram svetskih etničkih grupa. Grane su obojene
prema regionima / kontinentima. ( * predstavlja koren stabla)
Izvor : "Worldwide Human Relationships Inferred from Genome-Wide Patterns of Variation"


Ovo je bilo samo nekoliko primera koje smo izdvojili. Ako bismo krenuli da pojedinačno analiziramo svaku od autorovih tvrdnji ovaj tekst bi morao da postane knjiga. Umesto toga, pokušaćemo da objasnimo gde autor pravi suštinsku grešku na osnovu koje izvlači brojne pogrešne zaključke i na koje sam dalje dodaje mentalne atribute narodima, gradeći time verziju priče onakvu kakvu on želi.

Zastarela HLA tipologija

Human leukocyte antigen (HLA) je sistemski naziv za glavni kompleks histokompatibilnosti kod čoveka (engl. Major Histocompatibility Complex, MHC). Ovaj kompleks predstavlja veliki region gena iliti klaster gena i prisutan je kod mnogih kičmenjaka. Kod sisara, ovaj klaster ima najizrazitiju polimorfnost gena i igra ključnu ulogu u imunom sistemu, autoimunitetu i reproduktivnom uspehu jedinke. Proteini koje enkodiraju geni locirani u MHC nalaze se na površini imunih ćelija i predstavljaju sopstvene i strane antigene (fragmente peptida). Pomoću njih naše imune ćelije uspevaju da prepoznaju i koordinišu ubijanje patogena ili sopstvenih ćelija (ukoliko pronađu neku koja ne funkcioniše ispravno).

Pre oko 30 godina, kada je sekvenciranje DNK bilo jako skupo, HLA antigeni su se lako i jeftino mogli testirati. U populacijama je merena dominantna alela HLA1 gena, i onda su se te alele mapirale na enticitet (Bušmani, Hotentoti, Japanci, itd).

Međutim, još tokom kraja prošlog veka brojne studije (1, 2, 3, 4) su počele pokazivati da je velika polimorfnost HLA gena zapravo posledica balansne selekcije (engl. Pathogen-Driven Balancing Selection, PDBS) i da uopšte nije precizan pokazatelj istorije nasleđa.

Šta je balansna selekcija ?  

Bilo koja infektivna bolest koja može da makar delimično zaobiđe imuni sistem postaje daleko opasnija (i zaraznija). Otud, ako u populaciji dominira jedna varijanta HLA gena, tu populaciju će veoma efikasno napasti bolest koja je evoluirala da tu varijantu zaobiđe. Ta pošast zatim daje selektivnu prednost jedinkama koje nose drugačije varijante HLA gena, i time te druge varijante postaju češće.

Kroz ovaj mehanizam, neprestano se održava velika raznovrsnost HLA varijanti. Koja verzija trenutno dominira u datoj populaciji zavisi najviše od toga koja je poslednja velika bolest (ili najvažniji parazit) koja napada tu populaciju. Dominantnost HLA antigena ne očitava genetsku istoriju populacije, osim u veoma kratkom vremenskom roku.

Upravo tu leži Bogdanovićeva suštinska greška: on u osnovi koristi podatke starih istraživanja o HLA genotipima, na koje je sam dodao gomile potpuno netačnih zaključaka i informacija (po sistemu: ako neka grupa lovi, mora da je "prirodno nadarena za lov" i to mora da ima neke veze sa HLA genotipom). Tako da ispada da prema Bogdanoviću svi ostali geni nisu bitni, niti je bitno da li postoje merenja koja potvrđuju sposobnosti koje on pripisuje različitim nacijama.

Ironija je još veća u tome što Bogdanović u svojim predavanjima (takođe pogledati i njegov snimak emisije u - ni manje ni više nego - naučno obrazovnom programu RTS Srbija) u kojima autor predstavlja kreacionističke ideje u borbi protiv Teorije Evolucije, gde koristi te iste HLA gene kao argument. Pritom potpuno ignorišiću činjenicu da je taj klaster gena jedan od najčvršćih naučnih dokaza o uticaju prirodne selekcije na čoveka do kojih je savremena genetika došla.

Konkretni primeri 

Kao konkretan primer , možemo uzeti HLA-28 antigen. Ova varijanta je praiskonska (potiče od samih početaka ljudske vrste) i prisutna u praktično svim ljudskim populacijama na svetu. Mogu se naći Srbi koji nose ovu varijantu – a mogu se naći i Tunguzi, i Tajlanđani, i Američki Indijanci. Najčešće je prisutan u srednjem istoku, centralnoj Aziji i severoistočnoj Africi.

Bogdanović uzima činjenicu da je HLA-28 često prisutan kod Eskima, Patagonaca i grupe koju on naziva „Nilo-Saharci.“ Za sve ove grupe primećuje da žive lovačkim životom, i otud zaključuje da su one genetski povezane i da imaju zajedničke osobine. Pritom, on ignoriše sve nacije koje se ne uklapaju u njegovu ideju (recimo, visoka učestalost kod pripadnika starih civilizacija srednjeg istoka); ignoriše činjenicu da se radi o sekundarnoj genetskoj promeni (da ovo nije nasleđe, već balansna selekcija); i, najgore od svega, preskače da napomene da doslovno svi drugi geni pokazuju da ovaj zaključak nije istinit.

Još goru situaciju možemo naći u tekstovima kao što je „Govor i Genetika,“ u kojima se pravi veza između jezičkih glasova i HLA haplotipa. Za haplotip B35, Bodanović kaže sledeće:

"Govor i muziku populacije koju odlikuje zajednički antigen HLA-B35, svugde po svetu odlikuje zajednička akcentuacija i intonacija.

Možemo je prepoznati u govoru i muzici severne Dalmacije (kod potomaka drevnih Pelazga), na području Peloponeza u Grčkoj, kod današnjih Palestinaca (takođe potomaka drevnih Pelazga sa Krita), na jugu Indije, a takođe i kod naroda latinske Amerike; kod današnjih potomaka Acteka i Maja, i na području ekvatorske jezičke grupe Južne Amerike."

Možemo opet napomenuti da svi drugi geni pokazuju da je ova ideja o poreklu potpuno besmislena. Doslovno možemo da vidimo da veza kakvu Bogdanović zamišlja između Dalmatinaca, Palestinaca i Meksikanaca uopšte ne postoji. Ali pored toga možemo da uočimo još jedan mali problem: Bogdanović se oslanja na zastarele mape HLA haplotipa, i bira pogrešne jezike!

Grupa u kojoj je B35 najčešće prisutan su Uahaka (Oaxaca) plemena iz centralnog Meksika (u kojima 24% populacije nosi ovu varijantu). Uahaka govore tonski jezik (klasa u koju spada na primer Kineski), i imaju muziku drastično drugačiju od onoga što Bogdanović zamišlja. Pored još nekoliko grupa Meksičkih indijanaca, na listi učestalosti B35 antigena slede Malazijska plemena koja govore Minangkabau jezik. Ovaj jezik je opet drastično različit (i od Uahaka jezika, i od Bogdanovićevih ideja), a njihova muzika je klasično Malajska.  U istoj kategoriji učestalosti su i Pakistanski Patani, kao i Kineski Bulang (ili Blang) narod – opet nacije koje su po svim aspektima drastično drugačije od svih ostalih na ovoj listi.

Možemo kao konačni primer navesti i treću kategoriju greške: haplotipovi nisu ograničeni na mali broj koje je Bogdanović izabrao da predstavi na svojim mapama. Recimo, gorepomenuti Uahaka indijanci imaju veoma izražen nivo DRB1*04 alele (koja je deo HLA komplementa), skoro 30%. Ako HLA alele zaista predstavljaju tako važnu oznaku genetske sličnosti kao što Bogdanović tvrdi, druge nacije koje imaju visok nivo DRB1*04 bi trebalo da budu veoma slične Uahakima, zar ne?

Koje su nacije u pitanju? Tajvanski Ami, Ruski Čukči, Jupik narod sa Aljaske, i Italijani sa Sardinije. Ponovo onoliko širok spektar koliko se može zamisliti u okviru ljudske rase. A da i ne pominjemo da se korelacija na osnovu B35 ne slaže sa korelacijom na osnovu DRB1 alela! Iako su geni u okviru istog HLA komplementa, svaki govori potpuno drugačiju priču ako ih analiziramo Bogdanovićevim modelom.

Slična analiza važi i za druge Bogdanovićeve korelacije: on koristi zastarele mape, preskače grupe koje se ne uklapaju u njegovu analizu, i preuveličava detalje koji se mogu interpretirati na način koji njemu odgovara. Cela konstrukcija njegovih teorija predstavlja jednu savršenu oluju pseudonauke: pogrešna interpretacija zastarelih podataka na osnovu netačnog razumevanja uz ignorisanje velike većine postojeće nauke i projekciju željenih zaključaka na celinu.

Autoritarnost ljudi na Balkanu ?

Isto tako, Bogdanovićeva priča o HLA genotipima i mentalnim "sklonostima" ljudi na Balkanu i njihovom nivou autoritarnosti, nema nikakve veze sa realnošću. Ona nije zasnovana ni na čemu osim na bledoj korelaciji zastarelih genotipovanja. Primera radi :

"Najviši nivo autoritarnosti na svetu je pronađen kod srednjoškolske omladine Beograda i Kragujevca u istraživanju koje je radio Nikola Rot 1973/74".

Autor je ovde naveo citat o srednjoškolcima iz 1970-tih, i na osnovu toga treba sada ignorisati hiljade analiza rađenih širom sveta kroz silne decenije od tada? Sve što su čuveni socijalni psiholozi Jost, Haidt, Kruglanski i ostali radili decenijama verovatno bi trebalo da se zaboravi? Još jednom, i ovde mnoge svetske studije pokazuju suprotno od Bogdanovićeve tvrdnje. Dovoljno je pogledati barem svetski democracy index koji takođe uključuje i merenja autoritarnosti stanovništva po državama, da bi se videlo koliko je Balkan daleko od prvog mesta.


Mapa "Democracy index" za 2012 godinu. Zelenija boja označava manje
 autorijanizma u načinu na koji država funkcioniše, crveno je više.
Izvor: Economist Intelligence Unit

Veze između HLA haplotipa i originalnih jezičkih grupa ?

Zastarelu HLA tipologiju (kao osnovni temelj svojih argumenata) Bogdanović koristi i kod analiziranja jezičkih grupa. Uprkos činjenici da ne postoji nikakva veza između HLA haplotipa i originalnih jezičkih grupa. Zašto ? Primera radi, Mađari su genetski bliže Slovenima nego Srbi, a daleko bliže nego Bugari. Istovremeno, Bugari su genetski mnogo bliže Mongolima nego Mađari. A pri svemu tome, Mađari govore jezik ugrofinskog/mongolskog korena, dok Bugari govore Slovenski jezik.

Nasleđivanje jezika i kulture se odvija na potpuno drugačijem nivou od genetskog nasleđivanja. Takođe, ne postoji nikakva realna korelacija između ranih korenskih jezika koji danas preovladavaju, i haplotipskih grupa.

Slično važi i za mnoge parametre oblika lica, o kojima Bogdanović takođe opširno piše. Razvoj donje vilice i viličnih mišića (što strahovito menja ceo oblik lica) zavisi prevashodno od ishrane. Ishrana tvrdom hranom koja se teško žvaće dovodi do razvoja snažnije i izraženije vilice, i šireg oblika lica uopšte. Ishrana mekom hranom, sa druge strane, dovodi do smanjene veličine donje vilice i povučenih zuba (neprirodno meka hrana kojom se ljudi danas hrane je razlog zbog koga veliki broj dece danas mora da nosi proteze, da bi ispravili položaj zuba i proizveli pravilan zagriz.). Poenta je da veliki deo morfoloških osobina u izgledu lica i tela zavisi od ishrane i uslova odrastanja, a ne isključivo od genetike.

Horoskopski znaci, astrologija i antropologija ?!

U svojoj knjizi "Blizanac" autor odlazi čak toliko daleko da počinje tvrditi da je pronašao podudarnost između astrološkog opisa osobina (horoskopskih znakova) i opisa antropoloških tipova (rasa) čije je kretanje i migraciju prethodno sam "utvrdio". Recimo:

"Opis Ovna u horoskopu odgovara opisu gordih i plahoviti dinaraca u realnosti,
 Opis Lava odgovara atlantskom mediterancu sklonom nasilju i želji za moć.
 Opis Device odgovara hladnom i gestapovskom duhu alpida centralne Evrope.
 Opis Ribe odgovara depresivnim istočnim mediterancima, a opis Vage ponositim i sujetnim zapadnim mediterancima...
 Opis Blizanca odgovara narcisoidnim i egocentričnim nordidima.
 Opis Škorpije odgovara telesnim i osvetoljubivim semitima (armenoidima i orjentalidima).
 Opis Strelca odgovara afričkim crncima nilo-saharcima (lovcima) i njihovoj genetskoj braći - kromanjoncima u Evropi (Dalarna u Švedskoj, jugoistočna Srbija, Albanija)..."

Mi se ovde naravno nećemo baviti pseudo naukom prema kojoj planete, tačnije njihova pozicija u trenutku
čovekovog rođenja, imaju presudan uticaj na čovekovu sudbinu. Ali važno je spomenuti da autor nema ništa protiv toga da ako treba i prkosi nekim elementarnim zakonima prirode i da bude u kontradiktornisti sa njima.

Dobro, šta onda znamo o rasama?

To što je HLA tipologija danas neupotrebljiva i što ima autora poput Bogdanovića koji je vaskrsavaju i usput joj kaleme svakakve mentalne atribute, ne znači da ljudske rase zaiste i ne postoje. Kao što je spomenuto u prvom delu ovog teksta, naučnici danas mogu da koriste mnogo naprednije metode za merenja nasleđa. Možemo da sekvenciramo hiljade gena paralelno, plus da pratimo nasleđe po majčinskoj liniji (mitohondrijalna DNK) i očinskoj liniji (Y hromozom). Svo ovo sekvenciranje i jeste pokazalo da HLA alele predstavljaju loš sistem merenja.

Nova genomska poređenja na osnovu celokupnih genoma pojedinačnih "čistokrvnih" pripadnika etničkih grupa u stanju su da odmah prepoznaju ako čak i jedan jedini čovek iz etničkog uzorka ima genetske veze sa bilo kojom drugom nacijom ili grupom. Čak i neke mnogo manje inkluzivne genetske studije su danas toliko precizne da se mogu prepoznati ljudi koji misle za sebe da su članovi grupe iako nisu (usvojena deca, i tome slično).

U stvarnosti, razlike među ljudskim rasama (kao što je već rečeno) se potpuno uklapaju u poznatu evolutivnu istoriju čoveka. Nijedna ljudska grupa nije posebno adaptirana na svoju okolinu, osim u tehnološko / kulturnom pogledu. Sve adaptacije su veoma male, i radi se o standardnoj selekciji iz prethodno postojeće (takođe male) varijacije iz populacije koja je originalno napustila Afriku.

Treba imati i na umu i to da je ova tema poprilično kompleksna i za njeno poznavanje nije dovoljno pročitati samo jednu ili dve studije. U nekim od budućih članaka pisaćemo još o ljudskim rasama. Za sada priložićemo nekoliko studija koje svakako treba uzeti u obzir :

Ethnicity and human genetic linkage maps
(Am J Hum Genet. 2005 February; 76(2): 276–290.) [cela studija]

Genetic Structure, Self-Identified Race/Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies
(Am J Hum Genet. 2005 February; 76(2): 268–275.) [cela studija]

The Evolution of Human Genetic and Phenotypic Variation in Africa 
Michael C. Campbell (10.1016/j.cub.2009.11.050) [cela studija]

Global distribution of genomic diversity underscores rich complex history of continental human populations
(Auton A, Bryc K, Boyko AR, Lohmueller, 2009 May;19(5):795-803. doi: 10.1101/gr.088898.108. Epub 2009 Feb 13) [cela studija]

The global pattern of gene identity variation reveals a history of long-range migrations, bottlenecks, and local mate exchange: Implications for biological race [kompletan pdf]
{Keith L. Hunley1,*, Meghan E. Healy, 2009, DOI: 10.1002/ajpa.20932)

Interpreting principal component analyses of spatial population genetic variation
Nature Genetics 40, 646 - 649 (2008)

Takođe, i jedno generalno dobro objašnjenje pojma rase sa genetske tačke gledišta:
Confusions About Human Races, autor R.C. Lewontin



Oblasti: , , , , ,

Da li je moćniji dizajn ili evolucija? Problematika dizajniranja enzima

Reakcije koje se dešavaju u organizmima ne mogu uvek same da se finaliziraju. U tim situacijama im pomažu enzimi. Enzimi su neophodni za život kakav poznajemo, jer su mnoge reakcije koje se odvijaju u ćelijama organizma prespore i bez enzima (koji ih ubrzavaju) bi vodile do bitno drugačijih produkata koje organizmu ili ne trebaju, ili bi mu čak štetili. Jedna greška (genetska mutacija, nedovoljna proizvodnja, ili hiperprodukcija) jednog jedinog enzima može biti glavni uzrok teških genetskih poremećaja.

Zapravo, svaka biohemijska reakcija ima svoj specifični enzim, mada postoje i enzimi koji mogu katalizirati (ubrzavati) više reakcija. Prisutnost enzima na ovaj način omogućava izuzetno komplikovane hemijske cikluse u organizmima uključujući i one koje organizmi koriste za metabolizam. Čist primer, pepsin i tripsin koji se koriste u procesu probave proteina, ili recimo enzim Glyoxalase I, jedan od najkritičnijih bez kojeg naše ćelije ne bi mogle vršiti detoksifikaciju.

3D model enzima Glyoxalase I  poznatog i kao
Laktoilglutationska lijaza (EC 4.4.1.5).

Do danas je poznato preko 5000 enzima. Svi ovi enzimi podeljeni su prema reakcijama koje kataliziraju u šest grupa i svi imaju svoju oznaku u međunarodno prihvaćenom indeksu. Enzimi se takođe svakodnevno koriste i u proizvodima kao što su deterdženti za sudove, veš, i razne druge kućne hemikalije, zbog ovih industrijskih potreba postoji veliko interesovanje da se proizvedu veštački enzimi koji bi katalizovali reakcije važne upravo za industrijsku proizvodnju.

Decenijama se pokušava sa namernom proizvodnjom enzima koji bi radili ono što mi želimo da rade, uglavnom bez uspeha. U većini slučajeva, namerni dizajn počinje od već postojećeg enzima, koji se zatim "inžinjeriše" da postigne nešto veću efikasnost, ili malkice promenjenu specifičnost.

Pre nekoliko godina, Jiang i kolege su pomoću racionalnog kompjuterskog dizajna proizveli enzim (retro-aldolazu RA95.0) koji katalizuje veoma preciznu i veoma specifičnu hemijsku reakciju (hidroliza 4-hidroksi-4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon u 6-metoksi-2-naftaldehid i aceton). Ova reakcija se događa sama od sebe, ali veoma sporo; enzim je ubrzava oko 15,000 puta.


Kompijuterski dizajnirani enzim retro-aldolaza RA95.0.

Mada cifra od 15,000 izgleda impresivno, radi se o veoma malom efektu. Ovo je i dalje neuporedivo sporije i neefikasnije od prirodnih enzima. Ali je lep uspeh ideje da se može dizajnirati enzim koji na svojoj površini ima specifično mesto vezivanja potrebne hemikalije, i specifične amino-kiseline koje precizno izvode baš određenu reakciju.

U novom tekstu za Nature Chemical Biology, Giger i kolege su nastavile ovaj proces drugačijom metodom. Umesto racionalnog dizajna pred kompjuterom, uzeli su originalni protein i počeli da u njega unose potpuno slučajne mutacije. Onda bi analizirali mutante, uzeli onaj koji radi najbolje, i na njemu izveli sledeću seriju slučajnih promena.

Rezultat ?

Kroz prirodnu selekciju, proizveli su enzim koji ubrzava reakciju za faktor od 25 miliona. Dakle, rezultat koji je hiljadama puta bolji. Što je najzanimljivije u celoj stvari, mutacije su potpuno promenile mesto na kome se reakcija odigrava. Jiang i kolege su provele godine (i bezbrojne hiljade sati superkompjuterskog vremena) pažljivo "gradeći" aktivni "džep" originalnog enzima. Precizno su orjentisali sve delove proteina tako da dobiju što bolji rezultat.

U ovom novom eksperimentu, očekivanje je bilo da će slučajne mutacije možda malkice optimizovati i unaprediti to početno stanje. Da će dizajnirani oblik ostati isti, ali da će selekcija naći dodatna mala unapređenja koja su ljudi prevideli.

To se nije desilo. Naprotiv, niz slučajnih mutacija je taj džep potpuno uništio, proizveo potpuno novi i drugačiji džep na drugom mestu (koji mnogo preciznije vezuje početnu supstancu), i regrutovao sasvim neočekivanu amino-kiselinu da katalizuje centralni deo reakcije daleko većom brzinom.

Petim rečima, slučajne mutacije + selekcija su ne samo proizvele rezultat koji je neuporedivo bolji od namernog dizajna, već su to uradile potpuno ignorišući osnovne principe na kojima je dizajn uopšte rađen. Evolucija je prosto neuporedivo bolji i efikasniji proces nego racionalni dizajn.

Zvanična studija:
Evolution of a designed retro-aldolase leads to complete active site remodeling.
Nature Chemical Biology 9, 494–498 (2013) doi:10.1038/nchembio.1276

Reference



Oblasti: , , ,

Evolucija životinjske svesti: Neuralne strukture za razvoj primitivne dvodimenzionalne svesti i ego-centra

Bez obzira da li je rodjeno kao čovek, pas, lemur, mačka, oktopod ili ptica, svako od ovih bića stiče predstavu o svetu na osnovu svojih čula. Ono oseća miris, ukus,dodir i temperaturu sveta oko sebe. Ono se seća mesta gde je bilo, razlikuje svetlost od tame, prepoznaje zvuke, oblike, hranu, skrovište i druge jedinke oko sebe. Beži od svojih predatora i pažljivo prilazi partneru u vreme parenja. Kada spava izgleda nam kao da sanja. Sasvim je jasno da ono nije samo biološki mehanizam odvojen od unutrašnjeg iskustva. Reći da takvo biće nije svesno je apsurd, toliki apsurd kao kada bismo rekli da komšija u susednom dvorištu nije svestan.

Ali zašto i kako je evoluirala svest? Ovo je jedno od najfascinantnijih pitanja nauke tako da ne iznenadjuje činjenica da prosta pretraga "evolucija svesti" na Google.com daje obilje sumnjivih pseudonaučnih tekstova, svakakva objašnjenja i preterivanja sa kvantnom fizikom, New age ideologije, religijsko-dogmatska prosvetljenja, itd. Uglavnom, sve drugo osim jednog iole pristojnog uvoda u biologiju svesti. U narednom tekstu pokušaćemo da zagrebemo dublje u tu problematiku, a odgovore ćemo pokušati da potražimo medju onima koji se ovom temom bave daleko ozbiljnije, onima koji su njoj posvetili decenije pažljivog i disciplinovanog naučnog rada, kao što su neuronaučnici. Neuronauka se nalazi na samoj granici izmedju istraživanja mozga i uma te su nam njeni odgovori od presudne važnosti ako želimo da fenomen životinjske svesti shvatimo što jasnije.

Sledeći pdf je rad poznatog švedskog neuronaučnika Bjorn-a Merkera, objavljen pod originalnim nazivom: "Consciousness without a cerebral cortex: A challenge for neuroscience and medicine". Rad predstavlja jedan od najznačajnih naučnih radova na polju evolucije svesti koji se pojavio u protekloj deceniji. Dugačak je oko 70 strana i objedinjuje rezultate stotine studija vršenih u ovoj oblasti. Možda zahteva malo više vremena za čitanje ali je topla preporuka svima koji su zainteresovani za najfascinantnije pitanje nauke - proces evolucije svesti. Rad takodje sadrži i komentare i kritike drugih naučnika - kako podržavajuće tako i osporavajuće. I njih svakako treba pažljivo pročitati.

Merkerov tim iznosi teoriju da je nervni sistem izrodio proto-svest još na samom početku evolucije hordata, u vreme kada su najsavršenije životinje bili najprimitivniji hordati poput amfioksusa. "Analogna simulacija sveta", kako Merker naziva početnu strukturu, je nastala kao nadogradnja evolucije vizuelnog sistema i koja je ostala smeštena u "tesnacu" srednjeg mozga, izmedju najviših centara u moždanom stablu i hipotalamusa. Takva primitivna svest, nastala kao rezultat analogne simulacije je bila izuzetno ograničena - najbolji prikaz je dvodimenzionalno polje sa objektima koji su predmet interesa jedinke, posmatranih iz njenog ego-centra. Dvodimenzionalna svest je postepeno proširivana razvojem naprednih struktura kao sto su talamus i na posletku neokorteks koje su u analognu simulaciju donosili još više detalja i povećavali kvalitet sadržaja a što je vremenom kulminiralo sa onim što danas zovemo "reflektivna svest" koja je verovatno dar samo najrazvijenijih sisara. Izmedju ostalog, Merkerov tim pokazuje i to da svest ne "stanuje" u nekorteksu kao što je većina istraživača ranije mislila već na evoluciono mnogo starijim i dosta "nižim" strukturama srednjeg mozga.

"Mozak" kopljaste ribice zvane Amfioksus

Za početak priče bacimo pogled na to kako izgleda jedan veoma primitivan nervni sistem. Amfioksus (Branchiostoma lanceolatum), ili kopljasta ribica kako ga još zovu je vrsta veoma primitivnih hordata. Iako se od grane kičmenjaka odvojio još pre nekih 520 miliona godina smatra se jednim od predaka svih današnjih riba. Amfioksus i dan danas postoji i može se naći u plitkim zonama mora gde živi zariven u pesak na morskom dnu, dug je oko 10 cm i nema kompleksnijih organa koje imaju kičmenjaci. Providan je i ispod kože ima mišiće rasporedjene u dve grupe koje se pružaju duž bokova tela.  Pored činjenice da je i dan danas prisutan i da mu anatomija tela i genom sadrže mnoge odgovore, ne čudi što se ova životinjica u savremenoj biologiji koristi kao model pri izučavanju evolucije i razvoja kičmenjaka. Gradja amfioksusa je toliko jednostavna da zaista predstavlja šemu za razumevanje gradje kičmenjaka.

1. mozak; 2. notohorda; 3. nervna cev; 4.analno peraje; 5. analni otvor; 6. crevo; 11. ždrelo; 13. usne treplje; 14. usni otvor; 16. svetlosni receptor; 17. nervi;

Na ledjnoj strani od glave do repa proteže mu se osovinski organ tj. horda (nalik kičmi). Iznad horde nalazi se krvni sud i glavni nerv u obliku cevi sa kojeg polaze rasporedjeni nervi, po dva u svakom segmentu. Za razliku od kičmenjaka, ovaj nerv duž njegove kičme nije zaštićen koskom već je samo cilindar nanizanih ćelija. U delu glave ovaj nerv postaje zadebljaniji, tako da se ne može reći da amfioksus ima pravi mozak. Ipak istraživanja pokazuju da i takav amfioksusov "mozak" ima primitivni hipotalamus. Amfioksus nema razvijene oči već svetlosne senzore, na koži i ustima ima čulne ćelije koje primaju nadražaje i prenose ih na nervni sistem. A na trepljama pored usta ima čak i čula za miris.

Kod kičmenjaka, poznato je da hipotalamus kontroliše motivaciona stanja životinje i hormonalnu sekreciju (proizvodnju hormona) tako što oslobadja hormone koji potom nervnim vlaknima odlaze u hipofizu koja zatim oslobadja hipofizne hormone koji će delovati na periferne endokrine žlezde u telu. U hipotalamusu se nalaze i centri koji kod životinje iniciraju glad, agresivno i defanzivno ponašanje kao i seksualni nagon. Skorije istraživanje pokazuje da i takav Amfioksusov hipotalamus (koji je toliko primitivan u odnosu na hipotalamus sisara) takodje vrši hormonalnu sekreciju.  Što je još zanimljivije, u njegovom mozgu pronadjeni su i monoaminski neuroni, to jest neuroni koji sadrže neke od neurotransmitera a koji su hemijske suspstance koje imaju izuzetno važnu ulogu u nervnoj komunikaciji i kod složenijih organizama. Sve ovo još jednom potvrdjuje da je arhitektura i gradja ovih nervnih struktura nastala još u dalekoj evolucionoj prošlosti.

Razmotrimo sada zašto bi takva struktura kao što je "analogna simulacija sveta" uopšte nastala ?

Osnovne potrebštine za opstanak životinje, kao što su hrana, sklonište ili druga jedinka za parenje se obično ne nalaze na istom mestu u bilo koje vreme. Svaka od tih potrebština zahteva različita i često nekompatibilna ponašanja (lov ili bežanje od predatora, hranjenje, udvaranje, parenje, itd). Svako od tih ponašanja životinje se odvija pod ograničenjem višestrukih ciljeva ili motiva nasledjenih tokom evolucije. Životnja ne može u isto vreme da se hrani, da beži od predatora i da se pari jer svako od tih ponašanja ima različite zadatke. Zbog toga zadaci koji su  postavljeni od strane tih ciljevа su u nekoj vrsti medjusobne konkurencije jer :

  • Zahtevaju resurse (energiju) koju životnja mora uložiti u njih.
  • Mogu se izvršavati samo u trenutnom vremenu (u sadašnosti, tj senzornoj "realnosti") i životinja može istovremeno izvršavati najčešće samo jedan od njih.

Ovo uslovljava potrebu za odredjenom vrstom postavljanja prioriteta (koji zadaci imaju prednost?) i sekvenciranja (uspostavljanje niza i redosleda kojim će ih organizam obavljati). Zanimljivo je da se istom problematikom "akcija-selekcija" bavi i robotika (Bruce Blumberg 1994, kompletan pdf). Dakle, potrebe (emocije) koje zahtevaju vreme i resurse nalaze se sa jedne strane "jednačine odlučivanja", sa druge strane jednačine nalaze se raspoložive mogućnosti (svet). Mogućnosti su rasute svuda u životnoj sredini koju životinja naseljava, promenjljive su i nepredvidive te zahtevaju da često budu uvek iznova otkrivane. Dakle, ciljevi i zadaci sa jedne strane, resursi i mogućnosti sa druge i organizam u sredini koji je primoran da donosi odluke i vrši stalnu evaluaciju zadataka u koje će uložiti sopstvene resurse (energiju).

Ovde dolazimo do osnovnog postulata :

Evolutivna prednost imanja sistema koji je u stanju da koordinira ciljeve jedinke (njenu budućnost), memoriju jedinke (prošlost) sa svetom u kome ta jedinka živi (sadašnjost tj. senzorna "realnost").

Drugim rečima, priroda je morala da nadje neki način da poveže te tri različite "dimenzije". Životinja koja je bila u stanju da razvije bolju koordinaciju i što adekvatniju selekciju ponašanja, prioritete i sekvenciranje zadataka (makar ti boljitci bili veoma primitivni i krajnje minimalni) uspevala je da stekne evolutivnu prednost u odnosu na ostale jednike. Primera radi, ako ste biće koje živi u vodi i ako ste samo za nijansu sposobniji da razlikujete tamnu vodu od svetlije (koja je toplija i ima više hrane) verovatno ćete povećati svoje šanse za preživljavanje i ostavljanje potomstva.

Ovde postoji još jedan važan problem. Utvrdjivanje prioriteta i sekvenciranje zadatka (evaluacija) nije ni malo jednostavna stvar već se ceo proces mora odvijati u realnom vremenu (engl. real-time). U suprotnom, neće biti baš neke koristi od evaluacije akcije ako vam se predator približava a vama treba 5 minuta da je obavite. Zbog toga, kao supstrat u kojem se odigrava ova mašinerija za donošenje real-time adekvatnih akcija, Merker predlaže "analognu simulaciju". Ali da li je takav sistem mogao nastati "sam od sebe" i koji su preduslovi bili potrebni da se ispune da bi do njega došlo ? Prilika za ovakav sistem se desila formiranjem - primitivnog hordatskog vizuelnog sistema, i to kao nusprodukt rešenja za sasvim drugi problem.

Ubrzo ćemo videti kako je nadgradnja multi-modalnih sistema (pogotovo čula vida i internih "senzora" vezanih za osnovne potrebe organizma) ključno uticala na dalji proces evolucije proto-svesti.

Kada su se pojavili prvi organi čula vida i kako su nastali?
Mi danas sasvim jasno znamo kako je počela i kojim koracima je tekla evolucija oka. Znamo da je rodopsin nastao još u doba kada su na svetu postojali samo jednoćelijski organizmi i da su ga prvobitni organizmi koristili u svojoj ćelijskoj membrani kao signal na osnovu koga su mogli da odrede sa koje strane dolazi svetlost - veoma važna stvar u vodi, ako znate barem gde je dubina i tama a gde površina (svetlost) može biti presudno za opstanak. Poznato je i detаljno opisano kako je tekla agregacija, mutacije koja izazivaju grupisanja fotosenzitivnih ćelija i nastanka primitvnog čula vida. Jedan jako lep i sažet opis evolucje čula vida od pra očiju do očiju koje imaju današnji sisari dat je u ovom tekstu toplo ga preporučujemo kao bi vam naredni deo teksta bio jasniji

Superiorni kolilkulus i mehanizmi kompenzovanja pokreta oka

Vizuelni sistem donosi vrlo specifičan problem koji nije postojao sa čulom mirisa. Oko koje može da se pomera (u telu koje se takodje pomera) sa svakim svojim pomerajem kompletno menja "sliku" koju šalje centralnom nervnom sistemu (CNS-u). Zbog toga, priroda je morala da razvije mehanizam za kompenzovanje pomeraja oka, tj. deo nervnog sistema koji će biti u stanju da, najjednostavnije rečeno, koriguje "sliku" koju šalje čulo vida prema tome kako se jedinka kreće. U suprotnom organizam i ne bi imao veću korist od samog oka jer bi svaka nova slika koju oko šalje CNS-u pravila sve veći haos u količini informacija i vodila u opštu dezorjentisanost životinje.

Ovde dolazi do formiranja najranijeg egocentričnog koordinatnog sistema i neuralnih konekcija izmedju motornih centara koji pokreću oko/glavu i senzornih centara koji primaju informaciju iz oka. Deo CNS-a zadužen za ovo je Superior colliculus (lat. gornji breg), struktura koja je konzervirana kod svih kičmenjaka (uključujući ovde i čoveka) a koja je i kod najviših primata zadužena za koordinaciju pokreta očiju i pružanje bazične informacije o položaju objekata koji se nalaze u blizini jedinke.

Strukture srednjeg mozga su ključne za proizvodnju pokreta, bola i ponašanja specifičnih za datu vrstu. Tektum (krov) je pozicioniran dorsalno a Tegmentum (pod) ventralno. Tektum prima masivnu količinu senzornih informacija od očiju i ušiju. Optički nerv šalje veliki snop nervnih vlakana prema Superior Colliculusu, dok Inferior Colliculus prima audio infomacije. Tektum na ovaj način ne obradjuje samo senzorne informacije već i proizvodi orjentisano ponašanje u odnosu na senzornu realnost (spoljašnji svet). Tipičan primer za ovo je okretanje glave kada želite da čujete odakle zvuk dolazi.


Superiorni kolikulus se naziva i kao optički tektum i zadužen je za reflekse na video signal iz oka. Ključna je komponenta u mozgu mnogih životinja a njegova pozicija gde se nalazi ispod talamusa u srednjem mozgu govori da je evolucijom nastao mnogo ranije od ostalilh moždanih struktura koje se nalaze iznad njega. Odmah ispod njega u istom delu srednjeg mozga nalazi se i Inferiror colliculus (lat. donji breg, jer kao što se vidi na slici pozicioniran nešto malo ispod) a koji obradjuje zvučne (audio) reflekse koji dolaze od čula sluha. Inferiorni i superiorni kolikulus nazivaju se zajedno i kao tektum (lat. krov). Ono do čega su neuronaučnici došli istražujući tektum jeste to da on predstavlja specifično mesto u mozgu gde su spoljašnji nadražaji bukvalno topografski predstavljeni u slojevitoj strukturi. Broj slojeva u tektumu se razlikuje od vrste do vrste ali uvek je prisutna ista arhitektura. Površinski slojevi su senzorni i primaju informacije od oka i drugih čulnih sistema. Dublji slojevi su motorni, sposobni da aktiviraju pokrete očiju, kao i druge odgovore.


Svaki sloj u tektumu sadrži topografsku mapu koja predstavlja retinotopske koorindate (mapirane prema retini u oku) koje omogućavaju da aktivacija neurona u odredjenoj tački na mapi uzrokuje neuro motorni odgovor upućen prema odgovarajućoj tački u prostoru oko jedinke. Ovo bi bilo analogno sa običnom računarskom tastaturom gde se digitalni signal pritiskom na odredjeni taster mapira u ASCII karakter na ekranu.


U jednoj od studija koja je istraživala ulogu optičkog tektuma u orjentaciji tela i lokomotornim aktivnostima
na zmijuljicama (engl. Lampreys) naučnici su uspeli da električnom stimulacijom odredjenih regija tektuma
pozicioniraju oko životinje. Crvene strelice predstavljaju pokrete desnog a plave levog oka. 
Izvor : Tectal Control of Locomotion, Steering, and Eye Movements in Lamprey


Kod primata (uključujući ovde i čoveka) optički tektum ima bitnu ulogu u orjentaciji jedinke, procesima okretanja i usmeravanja glave u prostoru, pokretima poseganja rukom ka predmetu, itd. Kod drugih vrsta optički tektum je zastupljen u mnogo širem spektru odgovora, uključujući nekad i celo telo, hodanje kod pacova, plivanja ribe, let ptice, itd. Kod nekih vrsta tektum je jedan od najvećih delova mozga. Zanimljivo je da recimo slepi miševi koji vrše eholokaciju zvukom i baziraju orjentaciju prema njemu, imaju znatno izražen audio tektum koji je tokom evolucije preuzeo mnoge uloge optičkog tektuma. Stvar je prosta, životinja se jednostavno rečeno, preorjentisala na zvuk.

Dobro, da li je ovaj optički mehanizam prvi oblik primitivne svesti ?

Ovo još svakako nije primitivna svest jer i za nju je potrebno nešto više kao što ćemo videti. Medjutim, razvojem ovakvog mehanizma, još u dalekoj evolucionoj prošlosti, priroda je dobila veliki "bonus". Ovaj mehanizam se mogao iskoristiti za nešto još veće: analognu simulaciju koja bi sadržala više modaliteta u egocentričnim koordinatama. Šta ovo znači ?

Mi znamo da se na drugom kraju "optičke mašinerije" nalazi hipotalamus (koji je prisutan kod svih kičmenjaka, kod ljudi on je veličine badema) a u kojem je smešteno umrežavanje za regulaciju i integraciju motivacionih stanja povezanih sa ciljanim ponašanjem životinje. Pored toga što koordinira radom žlezda (endokrinim sistemom) on reguliše i emocije. Zapravo od njega polazi i sa ostalim delovima mozga ga povezuje limbički sistem koji je bitan za manifestovanje emocija. Izlazne informacije iz njega dopremaju se i do superiornog kolikulusa ali ne samo direktno već i preko tzv. sive moždane mase (engl. Periaqueductal gray, PAG, na gornjoj slici predstavljen kao PGM) koja igra ključnu ulogu u modulaciji bola i ponašanjima koje se tiču odbrane, agresije, seksualne reprodukcije, itd.

Mozak kičmenjaka, nije uvek izgledao kao danas. Davno u dubokoj evolucionoj prošlosti primitivnih kičmenjačkih organizama više moždano stablo sa strukturama kao što je hipotalamus, optički tektum (uključujući ovde i dominantnu ulogu čula vida koje šalje sliku) i PAG predstavljalo je "krov" onoga što danas zovemo medjumozgom (Diencephalon). Što je još bitnije, predstavljao je mesto oko kojeg se centralizovao ceo budući razvoj mozga kičmenjaka.

Merkerov tim smatra da je "ključni arhitekturni plan" za morfologiju nervnog sistema kičmenjaka bio taj što su strukture centralizovane oko optičkog tektuma formirale "tesnac" (engl. bootlneck) na nivou višeg srednjeg mozga. Šta ovo znači ? Pa jednom kada je optički tektum nastao, sve ostale strukture koje su se kasnije razvijale bile se primorane da sa motornim neuronima (iz donjeg moždanog stabla) komuniciraju preko njega. Na ovaj način on postaje tzv. mesencafalički tesnac.  Mesencefalički tesnac je zapravo omogućio razvoj masivno paralelnih struktura (talamokortikalnog sistema) koje se medjusobno takmiče za kontrolu motornog sistema. Po Merkeru, originalni sistem za odabir akcije (akcija-selekcija, o kojoj je bilo reči gore) se nalazi u "trouglu" izmedju superiornog kolikulusa, hipotalamusa i nižih struktura moždanog stabla.

Tesnac ovakve vrste je bilo sve što je potrebno da se omogući konvertovanje masivnih paralelnih i distribuiranih informacija (iz ranih cerebralnih hemisfera) u oblik koji je ograničen, definisan i sekvencijalno  rasporedjen po zadacima (akcije/selekcije) kako bi jedinka ostvarila ciljano ponašanje.


Šematski prikaz ugnježdenih relacija u odnosu na ego-centar. Neuralno telo i neuralni svet predstavljaju analognu simulaciju (tzv. “reality space”). Crna boja predstavlja fizički univerzum, jedan deo njega je fizičko telo (unutrašnji crni krug). I univerzum i fizičko telo su van regiona svesti. Jedan deo fizičkog tela je fizički mozak (predstavljen kao osenčen i neosenčen krug). Strelice predstavljaju interfejse putem kojih prolaze neuralne informacije.

Primitivna svest koja je nastala kao rezultat analogne simulacije je bila izuzetno ograničena - dvodimenzionalno polje sa objektima koji su predmet interesa jedinke, vidjeno iz ego-centra. Ali ta svest je pod selektivnim pritiscima postepeno proširivana razvojem naprednih struktura kao sto su talamus i na kraju, neokorteks koje su u analognu simulaciju donosili još više detalja omogućuvajući time sve kvalitetniji panoramski 3D prikaz okruženja a što je dalje kulminiralo sa onim što danas zovemo "reflektivna svest" tj. svest koja je "svesna same sebe" (self-consciousness) a koja je verovatno dar samo najrazvijenijih sisara.

Medjutim, takvu reflektivnu svest ne treba posmatrati kao zasebnu i izdvojenu već samo kao produžetak (ekstenziju) iste one svesti koja vidi, čuje, oseća ili na drugi način doživljava iskustvo u interakciji sa spoljašnjim svetom. Reflektivna svest je samo jedan od brojnih sadržaja svesti koji zavisi od kognitivnih kapaciteta životinje i što je veoma važno, nikada nije trajna već samo privremena (Morin, 2006.), stalno deleći vreme sa momentalnim, nereflektivnim iskustvima što je čini, da kažemo - nesamosvesno svesnom (unselfconsciously conscious). Možemo reći da reflektivna svest predstavlja samo jednu vrstu "privremenog luksuza" (koji mogu priuštiti napredniji sisari sa većim mozgom) a ne i suštinu svesti niti nešto što je kao takvu definiše.

Klinička istraživanja na korteksu i epilepsija

Neki od rezultata kličničkih istraživanja objavljenih tokom 1954. godine medju prvima su potkopali ideju da svest nastanjuje isključivo korteks. Wilder Penfield bio je revolucionaran istraživač i veoma originalan hirurg. Sa kolegom Herbertom Jasperom, izmislio je neurohirušku metodu kojom su tretirani pacijenti sa teškim oblicima epilepsije. Metoda se sastojala od toga da se bukvalno uništavaju odredjene nervne ćelije sa kore velikog mozga odakle napadi potiču. Operaciju bi obavljali dok su pacijenti bili svesni na operacionom stolu (samo pod lokalnom anestezijom) i pažljivo pratili njihove odgovore. Na taj način su mogli jasno i precizno da ciljaju odredjene oblasti mozga i time smanje rizik od neželjenih efekata nakon operacije (do kojih bi verovatno dolazilo da je sprovodjena totalna anestezija, tj. da je pacijent potpuno uspavan i da nije bilo komunikacije sa njim tokom operacije).

Savremena elektrokortikografija (ECoG), procedura koja koristi elektrode postavljene na povšinu
moždane kore kako bi se snimala elektronska aktivnost cerebralnog korteksa. Pioniri ove metode su bili
 Penfield i Jasper koji su je prvi primenjivali u lečenju pacijenata od teških oblika epilepsije. 


Time što njihovi rezultati pokazuju da sporovodjenje takve vrste zahvata na korteksu nije uticalo da pacijenti izgube svest, ukazuje da se centri svesti verovatno i ne nalaze u njemu. Tokom  neurohiruškog zahvata komuniciralil bi svo vreme sa pacijentom i bili bi impresionirani time da otklanjanje malih sektora korteksa nije čak uzrokovalo ni momentalne prekide u govoru kod pacijenta.

Koristeći ove tehnike, pored istraživanja epilepsije, njih dvojica su bili u stanju da stvore i mape senzornih i motornih centara mozga (pogledati cortical homunculus) prikazujući na taj način veze mozga sa različitim udovima i organima u telu. Ove mape se i dan danas koriste u medicini, praktično nepromenjene.

Perspektiva percepcije bola

Još jedan veoma interesantan detalj je i percepcija bola. Merker ukazuje da se stimulacijom kortikalnih centara koji reaguju na bol kod pacijenata obelilih od epilepsije, a koji su u pripremi za operaciju, ne dobija odgovor da pacijent oseća bol. Dok u suprotnom slučaju (stimulacijom sub-kortikalnih struktura) ovo ne važi jer kod "nižih" struktura dolazi do 100% sigurne prijave bola. Ako je za percepciju bola neophodan subkortikalni mehanizam, postavlja se pitanje da li organizmi bez korteksa ili sa ostećenim ili još nefunkcionalnim korteksom osećaju bol? Da li je to onda još jedan element primitivne svesti koji može da postoji i bez korteksa? Merker i tu navodi dobre razloge zašto je percepcija bola verovatno razvijena medju prvim percepcijama - interakcija izmedju subkortikalnih centara i superiornog kolikulusa otvara mogućnost za veoma važno učešće bola u proto-svesti i njegovo mapiranje u analognu simulaciju.

Merker takodje pominje i istraživanja sa kortikalnim-slepilom i tzv. Sprague effect, kod kojeg se slepilo vizuelnog korteksa može parcijalno vratiti (u vrlo ograničenoj formi) malom lezijom u srednjem mozgu koja omogućava  superiornom kolikulusu da "profukcioniše" bez kortikalne kontrole. Kvalitet takvog vida je, naravno, apsolutno neuporediv sa zdravim vidom, ali eksperimenti pokazuju da su osobe u stanju da razlikuju neke vizuelne osobine. Paradoksalno, takvo čulo nije ni opisano kao "vidjenje" od strane pacijenata (vrlo verovatno iz razloga što i ne "izgleda" kao zdrav vid već kao najrudimentarniji "osećaj" da je nešto u vidnom polju pacijenta i da ima odredjeni oblik).

Svest kod dece koja su rodjena bez korteksa

Hidraencefalijom se u medicini naziva stanje u kojem se dete rodi sa delimičnim ili najčešće potpunim odsustvom obe cerebralne hemisfere (ne treba je mešati sa hidrocefalusom koji je daleko blaži oblik gde se pojavljuje samo mestimično nakupljanje cerebrospinalne tečnosti). Kod hidraencefalije umesto moždanih hemisfera prostor biva ispunjen cerebrospinalnom tečnošću a od mozga ostaje samo donji deo koji obuhvata mali mozak (cerebellum) i moždano stablo (srednji mozak i produženu moždinu). Najčešće, skoro ceo korteks je odsutan.

Prema statistikama jedno dete u 10,000 rodjenih na planeti se rodi sa ovim poremećajem a kao uzrok smatraju se infekcije ili traumatski poremećaji nakon 12. nedelje trudnoće. Zvanično nema lečenja niti druge medicinske terapije, sve što ostaje je pružanje podrške detetu kako bi mu se život sa njom učinio koliko je moguće lakšim i boljim.

Zanimljivo je da se dete sa hidraencefalijom pri samom rodjenu uopšte ne razlikuje od normalne dece. Njegova glava i spontani refleksi kao što je sisanje, gutanje i pokretanje ruku i nogu izgledaju sasvim uobičajeni kao i kod druge dece. Tek nakon nekoliko nedelja pojavljuju se prvi simptomi u ponašanju i glasu a kasnije se pojavljuje i zaostalost u rastu, nemogućnost regulisanja temperature tela, mogući problemi sa vidom, gluvoća i smanjene intelektualne sposobnosti. Smrt u većini slučajeva nastupa u prvoj ili drugoj godini života. Medjutim, u nekim slučajevima kada se takvoj deci omoguće uslovi i sva potrebna medicinska nega život se može produžiti i preko te granice.

Slika gore: Devojčica stara 3 godine rodjena sa hidraencefalijom. Njena reakcija u socijalnoj situaciji u
kojoj je njen brat (beba) postavljen u njeno naručje.
Slika dole : Snimci magnetnom rezonancom, glava deteta sa hidraencefalijom. Pri dnu je samo mali 
mozak (cerebellum) i moždano stablo (srednji mozak i produžena moždina), ostatak prostora
je ispunjen cerebrospinalnom  tečnošću  (Izvor: ACR Learning File, Neuroradiology, Edition 2, 2004)

U svom naučnom radu, Marker iznosi svoje iskustvo u radu sa ovakvom decom koja boluju od hidraencefalije. Kada su posmatrana u svom kućnom okruženju u kojem dobijaju redovnu medicinsku negu, ova deca ne samo da deluju budna već i veoma svesna svog okruženja po svim kriterijumima neurološkog posmatranja. Ona reaguju na zvuke i vizuelne stimuluse. U stanju su da iskazuju emotivne reakcije i prepoznaju roditelje. Ona izražavaju zadovoljstvo smehom ili nezadovoljstvo plakanjem. Reaguju razlilčito na glas i inicijativu roditelja i pokazuju preferencije ka odredjenim situacijama kao što su "omiljena igračka" ili želju za učestvovanjem u aktivnostima sa ostalima oko sebe.

Još jedna zanimljiva stvar je da ovakva deca takodje mogu da imaju epileptične napade (absence seizure) koji njihovi roditelji nedvosmisleno identifikuju kao privremnu odsutnost. Nakon što se period napada završi roditelji su uvek u stanju da jasno prepoznaju da je njihovo dete opet prisutno. Postavlja se pitanje: u nedostatku korteksa, šta je to što postaje "odsutno" kod ove dece?

Činjenica da ova deca doživljavaju takve epizode predstavlja još jedan ozbiljan dokaz da korteks ipak nije nužno potreban za posedovanje svesti niti to da svest "stanuje" u njemu.

Odsustvo korteksa kod pacova

Zanimljiva je i analiza ponašanja pacova u eksperimentu sprovedenom još tokom 1964. godine (pdf). Jednom broju pacova kompletno je odstranjen neokorteks, a nekima i kompletan korteks. U slučaju odstranjivanja koja zahvata samo neokorteks, sva tipična ponašanja uključujući ovde i "emotivna" su i  dalje funkcionisala (do te mere da studenti nisu u stanju da razlikuju takve pacove od zdravih) oni bi se kretali, hranili, igrali, imali normalnu dozu agresivnog ponašanja prema drugim jedinkama. Čak bi i seksualne aktivnosti obavljali normalno. Sa eliminacijom kompletnog korteksa repertoar ponašanja drastično opada ali je životinja i dalje u stanju da rešava odredjene zadatke.

Deklaracija o životinjskoj svesti

Medju naučnicima već neko vreme postoji slaganje da koreni nastanka svesti više nisu talamus i korteks kojima je većina istraživača ranije posvećivala najviše pažnje. Najsnažniji i najosnovniji neuronski mehanizmi za izvršavanje i održavanje svesnog stanja nalaze se duboko unutar moždanog stabla (brainstem) tj. u njegovim unutrašnjim stukturama o kojima je prethodno bilo reči. Jedan od važnijih dogadjaja koji je obeležio i ozvaničio ovu promenu u naučnom razumevanju svesti se odvio 2012. godine. Medjunarodna grupa sastavljena od kognitivnih naučnika, neuropsihologa, neuroanatoma i biologa je zvanično potpisala deklaraciju da životinje imaju svest. Lista uključuje sve sisare, ptice, pa čak i oktopode, kao što se da videti.
Vest da ove životinje imaju svest nije nikakvo ultra otkriće, ali je važno to što oko ove teme i zvanično postoji saglasnost u naučnim krugovima.

We declare the following: “The absence of a neocortex does not appear to preclude an organism from experiencing affective states. Convergent evidence indicates that non-human animals have the neuroanatomical, neurochemical, and neurophysiological substrates of conscious states along with the capacity to exhibit intentional behaviors. Consequently, the weight of evidence indicates that humans are not unique in possessing the neurological substrates that generate consciousness. Nonhuman animals, including all mammals and birds, and many other creatures, including octopuses, also possess these neurological substrates.”


Da ne bude zabune, deklaracija ne izjednačava svest i inteligenciju. Ono što i dalje ostaje da varira od vrste do vrste je stepen samosvesti, emocionalni kapaciteti, inteligencija, gradjenje socijalnih veza, itd. Ono što se ovime potvrdjuje je činjenca da ljudi nisu jedina bića koja imaju svest na ovoj planeti niti je ljudski neokorteks razlog zašto imamo svest. Isto ono što je srž višedecenijskog naučnog rada Merkera i njegovih kolega.

The neural substrates of emotions do not appear to be confined to cortical structures. In fact,  subcortical neural networks aroused during affective states in humans are also critically important for generating emotional behaviors in animals. Artificial arousal of the same brain regions generates corresponding behavior and feeling states in both humans and non-human animals. Wherever in the brain one evokes instinctual emotional behaviors in non-human animals, many of the ensuing behaviors are consistent with experienced feeling states, including those internal states that are rewarding and punishing. Deep brain stimulation of these systems in humans can also generate similar affective states. Systems associated with affect are concentrated in subcortical regions where neural homologies abound. Young human and nonhuman animals without neocortices retain these brain-mind functions. Furthermore, neural circuits supporting behavioral/electrophysiological states of attentiveness, sleep and decision making appear to have arisen in evolution as early as the invertebrate radiation, being evident in insects and cephalopod mollusks (e.g., octopus)


Pored brojnih naučnika skupu je prisustvovao i poznati neurobiolog David B. Edelman govoreći o svesti kod oktopoda koji imaju nervni sistem od oko 500 miliona neurona, oči koje su strukturalno konvergentne sa kičmenjacima a koji su izvrstan model za istraživanje svesti kod beskičmenjaka.

Neke novije studije potvrdile su da su čak i oktopodi (koji spadaju u beskičmenjake) poseduju svest.
U stanju su da sakupljaju ljuske od kokosa i koriste ih kao pokretna skloništa, tj. koriste ih kao orudje.
Druge studije pokazale su da imaju vrlo sofisticiranu prostornu navigaciju i pamćenje.

Irene Pepperberg je predstavila tri studije koje se tiču svesti kod papagaja a koji spadaju u jedne od najinteligentnijih vrsta ptica. Kako i na koji način ove ptice uče nazive objekata, boje, oblike, kako grade koncepte, itd. Profesor psihologije Diana Reiss govorila je o prepoznavanju sopstvenog lika u ogledalu, nečim što se dugo smatralo isključivo ljudskim atributom a što su istraživanja pokazala da ga delimo i sa čovekolikim majmunima, delfinima, slonovima pa i sa svrakama. U komparativnim studijama pod nazivom mirror self-recognition (MSR), sposobnost prepoznavanja kod ljudske dece pojavljuje se nakon 18-24 meseca starosti, kod šimpanzi nakon 2,5 godine dok kod delfina već nakon 14 meseci. Istraživač Melanie Boly, o cerebralnim konekcijama i poremećajima svesti kod vegetativnih stanja i drugih  minimalno-svesnih stanja u kojima se nalaze odredjeni pacijenti. Steven Laureys o raznim oblicima ozbiljnih povreda mozga gde pacijenti gube sve ili skoro sve funkcije moždanog stabla. Christof Koch i izučavanje svesti kod miševa. Profesor Harvey Karten o tzv. "Turingovom testu" (naziv po imenu čuvenog matematičara Alana Turinga, čoveka koji je osmislio originalni test koji predstavlja neku vrstu zamene za pitanje "Mogu li mašine misliti?") sličnostima u nervnoj mikroahitekturi i ponašanju kod ljudi i ptica. Donald Pfaff o retikularnim formacijama, superior kolikulusu i ostalilm strukturama odgovornim za nastanak svesti, itd.

Zvanična Deklaracija : http://fcmconference.org/img/C...DeclarationOnConsciousness.pdf
Svest kod oktopoda - http://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(09)01914-9
Svest kod slonova - http://www.pnas.org/content/early/2011/03/02/1101765108.full.pdf+html

Reference



Oblasti: , , , , , , , ,

Priča o penicilinu je priča o evolucijskom ratu izmedju gljiva i bakterija u kojem se igrom slučaja zatekao i čovek

Mnogi od nas su i dan danas živi zahvaljujući tome što im je penicilin jednom spasao život, ili možda život njihovih roditelja. Njegova sposobnost da leči bakterijske infekcije je spasila na milione i milione života, te ga mnogi još i danas sa pravom nazivaju "čudesni lek". Bakterijske infekcije nekada su odnosile daleko više ljudi nego što to čine danas. Možda niste znali ali činjenica je da većina vojnika koja je umirala tokom Drugog svetskog rata, nije bivala direktno ubijena metkom ili eksplozivom, već je umirala od bakterijskih infekcija na ranama prouzrokovanim tim oružijem. Ipak, naša priča o penicilinu, o prvom antibiotiku koji je uspešno korišten u lečenju ljudi od bakterijskih infekcija, ni manje ni više, počinje sa pričom o slučajnosti. 

Horore koje su za sobom ostavljale čak i najobičnije
bakterijske infekcije je čovečanstvo brzo zaboravilo.
Ove slike napravljene 1942. godine prikazuju efekat
i rezultate upotrebe penicilina nakon četiri dana (3),
nakon devet dana (4) pa do potpunog ozdravljenja (5)(6)


Britanski mikrobiolog Alexander Fleming (1881-1955) potiče iz siromašne škotske farmerske porodice, bio je jedno od četvoro dece. Kao dvadesetogodišnjak upisuje medicinsku školu a nakon toga učestvuje i u Prvom svetskom ratu radeći u bolnicama na zapadnom frontu u Francuskoj. Izložen infekcijama umirućih vojnika počeo je ozbiljno proučavati bakterije koje su bile uzrok mnogih bolesti.  Do svojeg otkrića Fleming je došao sasvim slučajno. Kako je i sam kasnije govorio:

"Kada sam se probudio tog dana svakako nisam planirao da pokrenem revoluciju u medicini otkrivanjem prvog svetskog antibiotika - ubicu bakterija. Ali pretpostavljam da se baš to i dogodilo".


Aleksandar Fleming, rodjen 6. Avg 1881. g.  preminuo 11. Marta 1955. g


Šta se zapravo dogodilo? Vrativši se sa godišnjeg odmora, Fleming je otkrio da se budj razmnožila u jednoj od Petrijevih šoljica koje su ostale na njegovom stolu. Fleming se odmah zapitao zašto je došlo do toga i krenuo pronaći uzrok. On je sadržaj šoljica pažljivo ispitivao mikroskopom i otkrio da je budj stvorila neku antibakterijsku materiju – materiju koja na bakterije deluje kao otrov. Verovatno je u Petrijevu šoljicu dospela spora budji iz susedne laboratorije sa sprata ispod njegove. Kako je njemu ta čestica budji bila već poznata pod nazivom Penicillium notatum, doktor Fleming je tu materiju nazvao penicilinom.

Šta je uopšte "budj" ?

Pre nego nastavimo priču dalje, podsetimo se nekih elementarnih stvari. Budj (iliti plesan) ste verovatno nekad primetili na parčetu starog hleba. Ako hleb nekoliko dana stoji na vlažnom, toplom mestu, pokrije ga mreža belih, paučinastih konaca, koji kao da su posuti crnim prahom.

Ako bi pogledali kroz mikroskop, videli bi ste da je ova mreža načinjena od mnogobrojnih dugih, bezbojnih konaca, kojih ima dve vrste. Jedni su pokriveni crnim lopticama sa sporama, pomoću kojih se budj razmnožava. Drugi su kraći i ulaze u hleb, pa služe kao korenje i upijaju hranu. Budj (plesan) je samo još jedna od vrsta gljive, a gljive spadaju u najstarije i najrasprostranjenije organizme na Zemlji. One su jedno zasebno i veoma neobično carstvo unutar eukariota.


Zelena buđ koja se razmnožava i živi na parčetu hleba zove se
Penicillium glaucum.  Ista vrsta budji se koristi i za proizvodnju
čuvenog "Budjavog sira" (engl. Blue Cheese)

Budj ili plesan je naziv za mikroskopsku vrstu gljiva, izgradjene su od nitastih hifa. Kao i sve druge gljive, budj ne dobija energiju putem fotosinteze (ne poseduje zelene hloroplaste) već od organske materije na kojoj živi. One svojim hifama urastaju u podlogu (hleb, na našem primeru) gde luče digestivne enzime. Izlučeni enzimi zatim vare hranu za gljivu koju onda hife jednostavno upijaju.

Budj se razmnožava putem spora, koje mogu sadržati jedan ili više nukleusa. Spore budji mogu biti aseksualne (produkti mitoze) ili seksualne (produkti mejoze) ali mnoge vrste su u stanju proizvoditi oba tipa. Njene spore su strahovito male i jedva se mogu videti mikroskopom te mogu lebdeti u vazduhu gotovo beskonačno dugo i preživeti ekstremne temperature i pritiske.



Neke budji se hrane trulom biljnom i životinjskom materijom, druge su paraziti, to jest, žive na živim bićima. Najčešće vrste budji su one koje narod zove crna i zelena budj, a ime su dobile po boji njihovih spora. Pošto se ove spore nalaze u vazduhu svuda oko nas, one brzo "napadaju" hranu, voće, pa čak i kožne predmete ostavljene na toplim i vlažnim mestima.

Zelena budj koja se razmnožava na hlebu zove se Penicillium glaucum. Njoj veoma slična, samo što raste vani, uglavnom je ima na objektima gde ima vlage, je Penicillium notatum, a to je upravo ona koja je važna za našu priču jer se od nje dobija penicilin. To jest, njeni digestivni enzimi (koji joj služe da vari hranu) su značajni zbog toga što su smrtonosni za bakterije. Upravo su njeni digestivni enzimi bila "materija" koji je Fleming pronašao u svojoj P. šoljici a koja je bila odgovorna za smrt baketrija. Inače, još mnogo toga zanimljivog o budjima možete pročitati u jednoj od najboljih knjiga iz mikrobiologije čije elektronsko izdanje možete preuzeti ovde.

Kako penicilin ubija bakteriju ? 

Bakterije su jednoćelijski organizmi, sa poprilično jednostavnom strukturom ćelije, njena ćelija nema jezgra ni organele kao što su mitohondrije ili hloroplasti koje imaju recimo biljne i životinjske vrste ćelija. Ono što penicilin zapravo radi je da remeti sintezu ćelijskog zida bakterije. Ćelijski zid je veoma bitan za njen opstanak, on je odgovoran za postojanost bakterijske ćelije u različitim uslovima sredine, a naročito je značajan u sprečavanju prekomernog bubrenja bakterije u hipotoničnoj sredini.

Time što remeti intregitet ćelijskog zida bakterije, penicilin je čini podložnom prekomernom ulasku vode, a konačan efekat jeste taj da bakterija puca. Na dejstvo penicilina bakterije su najosetljivije u fazi deobe.

Nauci je do danas poznato i to kako se ovaj proces obavlja na biohemijskom nivou, ovo naravno zahteva daleko opširnije objašnjenje, o tome bi se moglo napisati nekoliko knjiga. Ukoliko vas zanima, uvod u njega možete pronaći ovde. Ukratko, penicilini se vezuju za grupu bakterijskih proteina karakterističnih po svom afinitetu prema penicilinu koji se zbog toga nazivaju i penicilin-vezujući proteini — PVP (engl. Penicillin-binding protein — PBP). Penicilin-vezujući proteini locirani su sa spoljašnje strane plazma membrane bakterija i obavljaju različite enzimske uloge, najčešće ponašajući se kao transpeptidaze, karboksipeptidaze ili endopeptidaze. Penicilini se vezuju za čitav spektar PVP koje jedna bakterija eksprimira. Medjutim, vezivanje tek za neke od ovih proteina uzrokuje smrt bakterije, dok vezivanje za druge u manjoj ili većoj meri menja njenu funkcionalnost ili morfologiju. Svaki penicilin ima sopstveni aranžman afiniteta prema različitim PVP kojim je i određena njegova efikasnost protiv date bakterije.


Kolonija bakterije Staphylococcus aureus (van centra) i Penicillium
chrysogenum (u centru).  Prazan prostor izmedju koji bakterije izbegavaju
naziva se i kao zona inhibicije.


Na gornjoj slici vidimo Petrijevu šolju u kojoj se nalazi kolonija bakterije Staphylococcus aureus (van centra) i Penicillium chrysogenum (noviji naziv za naš Penicillium notatum) a koji se nalazi u centru. Zapazite prazan prostor izmedju koji bakterije izbegavaju da nasele.

Staphylococcus aureus ili zlatni stafilokok je bakterija iz grupe stafilokoka, ova vrsta pripada loptastim bakterijama (grčki kokos = zrno, a postoje još i štapićaste i spiralne bakterije). Ova bakterija je patogena i izaziva mnošto različitih infekcija i intoksikacija počev od manjih infekcija kože (infekcija rane i slično) do teških bolesti poput sepse, zapalenja pluća, apscesa, sindroma toksičnog šoka itd.

Dalek je put od otkrića do proizvodnje penicilina

Vratimo se sada prethodnoj priči. Od Flemingovog otkrića do korisne primene u medicini, put je bio dug. Nakon otkrića koje se može okarakterisati kao slučajnost, Fleming se našao pred nizom naučnih problema. On je prepoznao potencijalne terapijske implikacije penicilina, ali znajući da penicilin ubija bakterije, Fleming se upitao neće li ta materija štetno delovati i na bolesnike. Stoga je najpre počeo obavljati eksperimente na zečevima i miševima na koje penicilin nije ostavljao nikakve štetne posledice.

Prvi pokušaji izolovanja penicilina nisu bili preterano uspešni. Nakon ispitivanja na miševima koja su se prvenstveno bavila procenom toksičnosti penicilina, Fleming 1931. prekida dalji rad. Čak je i 1929. objavio rezultate istraživanja u Britanskom naučnom časopisu ali to nije imalo većeg značaja. Kako su doktori u tadašnje vreme već znali za mnoge druge materije koje sprečavaju razvijanje zaraznih bakterija, nisu davali značaj penicilinu. Izmedju ostalog i zato jer se mogao dobiti samo u malim količinama.

Zbog toga se penicilin nije koristio u bolnicama i ostao gotovo zaboravljen punih deset godina. Tek krajem 1938. i početkom 1939. godine na Univerzitetu u Oksfordu okupljen je tim naučnika čiju su okosnicu činili Howard Florey i Ernst Boris Chain. Oni su počeli intenzivno da rade na prečišćavanju penicilina i ispitivanju njegovog sistemskog dejstva. Količine penicilina koji su uspeli da dobiju nisu bile dovoljne da proizvedu značajne rezultate kod ljudi. Ipak su pokazali da je penicilin, primenjen na miševima inficiranim streptokokama, efikasan i netoksičan sistemski antibakterijski agens. Rezultati objavljeni u Maju 1940. godine su označili intenziviranje napora na izolovanju potpuno čistog penicilina.

U medjuvremenu su proučavali mogućnosti za masovnu proizvodnju penicilina, ali nisu uspevali pronaći kompaniju koja bi preuzela rizik investicije, takodje bio je to period počinjanja Drugog svetskog rata, mnoge fabrike i postrojenja bivale su pretrpane poslom uglavnom za ratne svrhe.

Godine 1941, Florey i Heatley putuju u SAD sa ciljem da tamo zainteresuju neke od farmaceutskih kompanija da pokrenu proizvodnju penicilina. Naravno, nisu bili dočekani raširenih ruku, penicilin se proizvodio u jako malim količinama što kompanije nisu smatrale profitabilnim. Ipak, pošlo im je za rukom nagovoriti vladu i četiri američke kompanije na proizvodnju. Penicilin je odigrao značajnu ulogu u smanjenju smrtnosti medju ranjenicima u Drugom svetskom ratu.Tako su u SAD tek pred kraj rata počele industrijalizacija i proizvodnja većih količina penicilina koji je spasao na milione života. U to vreme taj spasonosni lek bio još veoma skup.


Reklama za penicilin koja je Avgusta 1944. godine
objavljena u Life magazinu, SAD

Još od tada farmaceutske kompanije su tražile nove mogućnosti za proizvodnju sve većih i većih količina penicilina, naravno, na brži i jeftiniji način, ali se on i dalje mogao dobijati samo od budji u staklenim posudama. Stoga su se te gljivice počele uzgajati u dubokim buradima, a američkim avijatičarima širom sveta je čak bilo naredjivano da donose uzorke zemlje sa raznih mesta, kako bi se ispitalo ima li u njoj traženih gljivica. Penicilin je postajao veoma unosan posao i vremenom je medju tim uzorcima pronalažen i drugi tip budji, od koje se mogla proizvoditi dvostruko veća količina penicilina.



Omasovljavanje proizvodnje i upotrebe penicilina

Danas je penicilin tako jeftin da košta manje od bočice u kojoj se pakuje. Penicilinom se leče mnoge teške bolesti, ali on i dalje nije delotvoran protiv svih oboljenja. Ipak, njegovo otkriće je podstaklo naučnike na pronalaženje drugih i boljih antibiotika, sličnih penicilinu, koji uništavaju bakterije još bolje.

Neželjeni efekti pencilina

Penicilini su, uopšteno govoreći, supstance veoma niske toksičnosti, i smatraju se, osim kod preosetljivih pojedinaca, jednim od bezbednijih antibiotika. Ipak, uzimani oralno penicilini mogu dovesti do blagih poremećaja u normalnoj flori creva (jer ubijaju u njima i bakterije koje nam koriste pri varenju hrane), mogu izazvati i mučninu ili povraćanje ali su sva ova stanja samoograničavajuća i nestaju ubrzo nakon prekida terapije.

Kod primene jako velikih doza penicilina, naročito kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom, postoji rizik od pojave encefalopatije (u širem smislu oštećenja mozga). Specifični penicilini mogu ispoljavati i dodatne neželjene efekte. Opisana je i pojava (sa malom učestalošću) oboljenja bubrega i hematoloških poremećaja (leukopenije, posebno kod ampicilina i flukloksacilina, hemolitička anemija, trombocitopenija, poremećaji koagulacije. Bitno je spomenuti da se preosetljivost na peniciline javlja kod 1-10% pacijenata.

Anafilaktički šok, je najozbiljnija reakcija preosetljivosti na penicilin, javlja se  kod 1 do 5 pacijenata na 10.000 onih kojima je terapija propisana (0,05%).Anifalaksa je potencijalno letalna pa se visoke doze primenjivanog penicilina moraju davati samo u ambulantnim ili kliničkim uslovima, jer se na pacijentu hitno mora primeniti adrenalin i osigurati prohodnost disajnih puteva u slučaju pojave anafilaktičke reakcije.

Poseban problem je i to što je predvidjanje reakcija preosetljivosti na peniciline veoma teško. Istorija ranijih reakcija pacijenta predstavlja najpouzdaniji parametar, mada postoje i načini za izvodjenje kožnih proba. Poznato je i to da pojedinci sa istorijom preosetljivosti na druge agense (polen, specifičnu hranu, itd) imaju veći rizik za razvitka ovakvih reakcija na penicilin.

Evolucija bakterija i otpornost na antibiotike

Prirodna populacija bakterija sadrži, pored velikog broja pojedinačnih jedinki, i značajne razlike u genetskom materijalu, što je prvenstveno posledica genetskih mutacija. Kada su izložene antibioticima, većina bakterija će umreti brzo, ali neke jedinke mogu imati mutacije koje ih čine nešto manje osetljivima na primenjeni antibiotik. Ako je izloženost antibioticima kratka, te jedinke će preživeti tretman i opstati. Ovo je tipičan primer prirodne selekcije na delu.


Otpornost bakterija na antibiotike je povećana kroz
preživljavanje bakterija koje su imune na dejstvo
antibiotika , a čiji potomci zatim nasledjuju tu otpornost
stvarajući nove populacije otpornih bakterija.


Čak je i sam A. Fleming svojevremeno najavljivao da će široka upotreba penicilina nužno dovesti do razvoja otpornosti bakterija na taj antibiotik. I drugi stručnjaci su još tokom prvih primena antibiotika bili svesni činjenice da će se korištenjem antibiotika u bakterijama podstaći razvoj otpornosti. Ipak, na početku "ere antiobiotika" vladalo je optimistično uverenje da će taj problem biti nadvladan pronalaženjem
novih i novih antibiotika. Medjutim, vremenom se ispostavilo da je jako teško doći do supstanci koje bi na potpuno nove načine uništavale iste vrste bakterija, a koje bi istovremeno morale biti i netoksične za ljude.

Do danas, medju bakterijama razvili su se mnogobrojni mehanizmi otpornosti. Bukvalno nema ni jednog antibiotika na koji se otpornost nije razvila. U najveće kliničke probleme ubrajaju se otpornost pneumokoka na penicilin, meticilinska i višestruka otpornost bakterije Staphylococcus aureus (MRSA), enterobakterije otporne na 3. i 4. generaciju cefalosporina (koji je klasa β-lactam antibiotika originalno izvedena od gljive Acremonium), otporni Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii.

Ono što je dodatni problem je i to što genetske mutacije na bakterijama nisu nužne da bi do razvijanja otpornosti došlo. Bakterije mogu inkorporirati delove genetskog materijala direktno od susednih patogenih bakterija (putem tzv. horizontalnog transfera gena). Skorija istraživanja čak pokazuju da i količine antibiotika koje su potrebne za razvijanje otpornosti mogu biti veoma male. Posebno je zabrinjavajuća činjenica što se najveći udeo otpornih bakterija pojavljuje na farmama (gde proizvodjači stoke prekomerno koriste antibiotike u njihovoj ishrani).

Otpornost bakterija na antibiotike, svakako jeste i biće u skorijoj budućnosti jedan od vodećih problema medicine. Borba protiv otpornosti bakterija na antibiotike ubraja se u prioritete SZO zbog čega se održavaju brojne medjunarodne konferencije na tu temu. Osnova kontrole razvoja i daljeg širenja otpornosti leži u stalnom praćenju procentualne otpornosti i potrošnje antibiotika u okruženju, zatim stalna edukacija medicinskih radnika ali i bolesnika o tome zašto je važna racionalna i umerena primena antibiotika.

U svakom slučaju, bakterije i drugi parazitski organizmi su imali i imaće i dalje snažan uticaj na evolucionu istoriju svakog bića na planeti, pa tako i na čoveka. Borbu sa patogenima čovek ne može izbeći, bar ne dok bude naseljavao Zemlju. Zahvaljujući čestici budji koja je slučajno doletela kroz prozor profesora Fleminga i upala u njegovu Petrijevu šolju i kasnije dovela do čitave revolucije u lečenju i "ere antibiotika", čovek je mudro uspeo iskoristiti oružije njihovog starog neprijatelja (gljiva). Pošlo nam je za rukom da preokrenemo situaciju u svoju korist, unapredimo odbranu od patogena i time izmenimo istoriju čovečanstva. Sada nam izgleda preostaje krenuti dalje i tražiti nova oružija za tu borbu.

Literatura





Oblasti: , , , , , , ,
Subscribe to: Posts (Atom)